الجواب: يمكن فحص درجة التلوث الميكروبي - أي الكمية - وفقًا لطريقة اختبار الحد الميكروبي في الأدوية ؛ يمكن تحديد أنواع الكائنات الحية الدقيقة بدورها من الجوانب التالية:
عند استخدام طريقة الاحتمالية المتبقية، يجب الكشف عن مستوى تلوث الميكروبات في المنتج قبل التعقيم، بما في ذلك اختبار الغليان للبكتيريا الملوثة (مثل 100 درجة مئوية، 15 دقيقة) وعد الميكروبات.
يُعد المختبر الميكروبيولوجي ضروريًا لمصنعي الحقن، ويجب أن تشمل وظائفه الأساسية اختبار الحد الميكروبي للمواد الخام والمساعدة، واختبار التلوث الميكروبي قبل التعقيم، واختبار التعقيم للمنتج، واختبار الإندوكسين البكتيري، والتفتيش الديناميكي لبيئة الإنتاج (عدد جسيمات الهواء، والبكتيريا العائمة، والبكتيريا المستقرة). يمكن للمختبرات المؤهلة أيضًا القيام بالأعمال التالية: تحديد الكائنات الحية الدقيقة (يوصى بأن يقوم المختبر المركزي للمجموعة بتحديد API)، ومعايرة المؤشرات البيولوجية (أي تحديد قيمة D، يُقترح أن يقوم المختبر المركزي لمجموعة المؤسسات بهذا العمل).
25: هل من الضروري التحقق من عملية التعقيم لطريقة التعقيم الزائد؟ ما هو الفرق بين عملية البحث والتطوير للمنتج والتحقق في الإنتاج الفعلي لطريقة الاحتمالية المتبقية؟
الجواب: بالطبع، التحقق مطلوب. المادة 83 من ملحق CGMP التابع للاتحاد الأوروبي: يجب التحقق من جميع عمليات التعقيم. طريقة الاحتمالية المتبقية هي تصميم عملية التعقيم، والتي تحتاج في حد ذاتها إلى التحقق منها والتأكد منها.
26: هل طريقة القتل الزائد متأكدة من عدم الحاجة لاختبارات تحدي الميكروبات؟
الجواب: دلالة طريقة القتل الزائد هي أن عدد الكائنات الحية الدقيقة في المنتج ينخفض بمقدار 12 لوغاريتم، واختبار تحدي الميكروبات هو إثبات أن الاحتمالية المتبقية للكائنات الحية الدقيقة لا تزيد عن 10-6، لذلك لا يمكن لطريقة القتل الزائد إجراء اختبارات تحدي الميكروبات.
27: هل يخضع المنتج المعقم نهائيًا للتحقق منفصل من المعدات لكل صنف يتم تقديمه للتسجيل؟ هل من الممكن التحقق من المعدات مرة واحدة فقط ويمكن استخدام الأصناف الأخرى بشكل مشترك؟ هل يمكن عدم إرفاق بيانات التحقق من المعدات ببيانات التحقق من الصنف، ولكن فقط كمرجع أرشيفي؟
الجواب: لا يحتاج المنتج المعقم نهائيًا إلى التحقق بشكل منفصل لكل صنف يتم تقديمه للتسجيل. إذا تبنى الصنف المسجل نفس ظروف التعقيم أو ظروفًا أقل، فيمكن فقط إجراء التحقق من المعدات في ظل ظروف تعقيم درجة حرارة أعلى ؛ يجب أيضًا إرفاق بيانات التحقق من المعدات لظروف تعقيم الصنف ببيانات التحقق من الصنف.
28: هل يمكن لعملية تعقيم شكل الجرعة غير السائلة، أو الحقن شبه الصلب أو المسحوق حساب قيمة مشابهة لـ F0؟ هل يمكنك حساب SAL؟ ما هو الحكم المحدد؟
الجواب: لا يمكن، ولكن يمكن حساب SAL. راجع شجرة القرار لاختيار عملية التعقيم في الاتحاد الأوروبي.
29: فيما يتعلق باختبار تعبئة وسط الثقافة، سواء تم التحقق منه لخط الإنتاج أو للمنتجات المعلنة (يجب تعبئة كل منتج في ثلاث دفعات للتحقق)، هل يمكنني أن أسأل؟
(1) هل يمكن للتحقق من خط الإنتاج أن يحل محل اختبار تعبئة المنتج المعلن (أصناف مماثلة)؟
(2) ما هو الوسط الذي تريده، ثيوغليكولات ومارتن المعدل؟
(3) هل يلزم إجراء ثلاثة اختبارات تعبئة لدفعات مختلفة من مواصفات التعبئة في تفتيش GMP؟
الجواب: (1) يجب إجراء اختبار تعبئة المحاكاة لوسط الثقافة وفقًا للمنتجات المختلفة ومواصفات التعبئة وأشكالها. على سبيل المثال، إذا كان المنتج عبارة عن حقن مسحوق، فسيتم عادةً تعبئة وسط سائل أولاً في اختبار تعبئة المحاكاة للوسط، ثم تعبئة مسحوق معقم محاكي للمنتج (مثل مسحوق PEG المعقم) ؛ إذا كان الحقن المعقم أو حقن المسحوق المجفف بالتجميد، فلا حاجة إلا إلى تعبئة وسط سائل ؛ إذا كانت مواصفات التعبئة 2 مل، 5 مل، 10 مل، فعندئذٍ حتى لو كان نفس المنتج يحتاج إلى إجراء اختبار تعبئة محاكاة لوسطه الخاص. إذا كانت التعبئة على شكل قوارير أو أشكال أخرى (مثل المحقنة المعبأة مسبقًا، والقنينة)، فيجب إجراء اختبارات تعبئة المحاكاة لوسط الثقافة على التوالي نظرًا لاستخدام خطوط إنتاج مختلفة.
(1) في العمل المحدد، بالنظر إلى أن اختبار تعبئة المحاكاة للوسط هو في الواقع تحقق منهجي لخط الإنتاج بأكمله، بما في ذلك معدات الإنتاج والبيئة وتشغيل الأفراد، إلخ، إذا تم إجراء اختبار تعبئة المحاكاة للوسط في أسوأ حالة، أي أن الزجاجة هي الأكبر، وسرعة التعبئة هي الأبطأ، والأفراد هم الأكثر، والوقت أطول من وقت الإنتاج العادي، إلخ، فيمكن إجراء اختبار تعبئة المحاكاة للوسط لكل منتج، كل مواصفة دون الحاجة ؛ إذا لم تكن في أسوأ حالة، فيجب إجراؤها، فيجب إجراؤها وفقًا للمنتج.
(2) يُستخدم الوسط واسع الطيف بشكل عام لتعزيز نمو البكتيريا موجبة الجرام، وسالبة الجرام، والخميرة، والعفن، مثل وسط التربتون فول الصويا، ويُستخدم الوسط اللاهوائي فقط في ظروف خاصة.
في وقت التحقق الأول فقط، يتطلب كل مواصفة ثلاث اختبارات ناجحة متتالية لملء المحاكاة المتوسطة، تليها مرتين لاحقتين في السنة، واختبار واحد لملء المحاكاة المتوسطة في كل مرة.
30: هل من الممكن ملاحظة التأثير المعقم للفلتر في عملية التعقيم والتركيب في اختبار ملء الوسط، بعد تعقيم الوسط، قبل الملء، ثم الترشيح عبر غشاء الفلتر؟
ج: اختبار ملء الوسط هو تحقيق لدرجة ضمان التعقيم لجميع الخطوات، بما في ذلك الترشيح المعقم. يوصى بإعداد الوسط واستخدامه مباشرة في عمليات الترشيح المعقم وعمليات الملء اللاحقة. في الممارسة العملية، يجب الانتباه إلى منع الجسيمات غير القابلة للذوبان من سد الفلتر.
31: كم عدد دفعات اختبارات ملء الوسط التي يتم إعادة التحقق منها مرتين في السنة كل عام؟
ج: لإعادة التحقق السنوية من المنتج، فإن الممارسة المعتادة هي إجراء اختبارات ملء الوسط مرتين في السنة، كل دفعة.
32: تغير وقت الزراعة المعقمة لإصدار عام 2005 من الأدوية الصينية إلى 14 يومًا. هل من الضروري أيضًا تمديد اختبار الزراعة عند درجتي حرارة بعد محاكاة الوسط وملئه؟
ج: يجب ألا يقل إجمالي وقت الزراعة عن 14 يومًا. يمكن تقسيمه إلى درجتي حرارة (22.5 درجة و 32.5 درجة) لمدة 7 أيام على الأقل، أو درجة حرارة واحدة (22.5 درجة) للزراعة المباشرة.
33. يرجى شرح طريقة الإحصاء المستخدمة وكيفية حساب الجدول.
الجواب: الشرح المفصل لصيغة الحساب، يمكن الرجوع إلى إدارة السلامة الدوائية التابعة لإدارة الدولة للمنتجات الغذائية والأدوية ومركز إدارة شهادات الأدوية الذي نظمته "دليل التحقق من إنتاج الأدوية (2003)" (دار الصناعة الكيميائية) كتاب 258.
هناك طريقتان للحساب. واحدة هي استخدام الصيغة التقريبية لتوزيع بواسون، أي P (X> 0) = 1- e-Np> 0.95، حيث P هو حد الثقة، و N هو عدد الزجاجات أو الدُفعات المحاكاة، 0.1٪ (احتمال التلوث)
الطريقة الأخرى هي صيغة ذات الحدين الأكثر دقة، أي P (X> 0) = 1- (1- X)، حيث P هو حد الثقة، و N هو عدد الزجاجات أو الدُفعات، و 0.1٪ (احتمال التلوث)
في الصفحة 259 من الكتاب، يوجد جدول حول العلاقة بين كمية التعبئة المحاكاة، وكمية التلوث، واحتمال التلوث في تعبئة محاكاة بحد ثقة 95٪.
34: في الفيلم التاسع والخمسين في الصفحة 72 من الكتيب، يذكر أن الاختلافات في إجراءات ملء الوسط في أوجه التشابه والاختلاف في التحقق من عملية حقن المساحيق، وحقن المساحيق المجففة بالتجميد، وحقن الحجم الصغير هي بشكل رئيسي ما، وكيف، وأين، ومن أين تنتهي؟
الجواب: بالنسبة لحقن المساحيق المعقمة، فإن شكل ملء الوسط له خصوصية معينة، إذا كنت ترغب في تحضير مسحوق معقم محاكى، أضف وسطًا سائلًا إلى الزجاجة باستخدام حقنة بعد التعبئة؛ أو قسم مسحوق الوسط المعقم بشكل منفصل، أضف ماء الحقن المعقم باستخدام حقنة بعد الانتهاء. ومع ذلك، فإن الغرض هو التحقيق في درجة ضمان التعقيم لعملية التعبئة المعقمة بأكملها.
35: كيف يتم التحقق من إغلاق الحاويات؟
ج: غالبًا ما تُستخدم الطرق الفيزيائية والميكروبيولوجية للتحقق من إغلاق الحاوية. يتميز الكشف الفيزيائي بالعديد من المزايا، مثل حساسيته العالية، وسهولة الاستخدام، والسرعة في الكشف، وانخفاض التكلفة. خلال فترة صلاحية المنتج، يمكن استخدام طرق الاختبار الفيزيائية لتحديد ما إذا كانت سلامة التعبئة تلبي المتطلبات المحددة. سبب مهم لاختبار سلامة التعبئة هو ضمان بقاء المنتجات المعقمة معقمة.
لذلك، في مرحلة البحث والتطوير لتعبئة المنتج، يجب أن نفكر في استخدام اختبار غزو الميكروبات أو طريقة الاختبار الفيزيائي التي تم إثباتها وهي أكثر فعالية من الكشف الميكروبي لاكتشاف سلامة تعبئة المنتج. ومع ذلك، بالنسبة لاختبار استقرار المنتج في الفترة الفعالة، من الصعب إجراء اختبار غزو الميكروبات، لذلك يُقترح اعتماد طريقة الكشف الفيزيائي. اختبار غزو الميكروبات هو اختبار صعب لسلامة نظام إغلاق الحاوية / التعقيم النهائي. في اختبار التحقق، خذ زجاجة الحقن أو زجاجة السيلين (الزجاجة)، املأها بالوسط، وعقم السدادة والغطاء على خط الإنتاج العادي. ثم، تم غمر سطح إغلاق الحاوية في محلول بكتيري متحرك عالي التركيز، وتم إخراج غزو الكائنات الحية الدقيقة، وزرعها، والتحقق منها لتأكيد سلامة نظام إغلاق الحاوية. في الوقت نفسه، كان هناك حاجة لاختبار تحكم إيجابي لتأكيد قدرة وسط الزراعة على النمو.
36: في استخدام الغمر الميكروبي للتحقق من إغلاق الحاوية، لماذا يتم إزالة الغطاء المصنوع من الألومنيوم مسبقًا، وبعد إزالة الغطاء المصنوع من الألومنيوم، هل يوجد فقط سدادة مطاطية، لذلك في أثناء الاختبار هل سيكون هناك تسرب للسائل ويؤثر على نتائج التحقق؟
ج: إزالة الغطاء المصنوع من الألومنيوم هو لخلق حالة أكثر صرامة. في المحاضرة، يتم أخذ حقن المساحيق المجففة بالتجميد كمثال. عادةً، يكون هناك فراغ عالي في الحاوية، مما لن يسبب تسربًا. يمكن للجهاز اختبار ما إذا كان إزالة الغطاء المصنوع من الألومنيوم ينطبق وفقًا لخصائص منتجه.
37: في التحقق من قابلية الإغلاق، مثل التحقق من البراميل المصنوعة من الألومنيوم، لا يمكن ملاحظة النتائج عن طريق التحقق من الوسط. هل هناك طريقة أخرى؟
ج: بالنسبة لحاويات المواد الخام المعقمة، يوصى بتجربة الطرق الفيزيائية، مثل ترشيح المحلول الملحي.
38: ما هي الكمية العامة للعينات لكل تحقق من التسرب وما هي فترة إعادة التحقق؟
الجواب: يمكن أخذ 10 زجاجات على الأقل من البداية والوسط والنهاية من خط الغدة لإجراء الاختبار، يجب أن يحقق التحقق الأولي خاصية الإغلاق في أوقات مختلفة خلال فترة الصلاحية، ثم التحقق من أنه يمكن إجراؤه مرة واحدة في السنة.
39: هناك متطلبات في إرشادات التحقق للتحقق من قابلية إغلاق منتجات الحقن الكبيرة، ولكن لا توجد متطلبات للمنتجات الفرعية والمنتجات المجففة بالتجميد. هل لا حاجة للتحقق من قابلية الإغلاق؟
ج: يجب إجراء التحقق من إغلاق الحاوية لحقن الحجم الكبير، وحقن الحجم الصغير، وحقن المساحيق.
40: هل هناك حاجة لاختبارات ضيق الحاوية في جميع تركيبات الحقن، مثل الأمبولات وزجاجات المحلول الملحي؟
ج: يجب إجراء اختبار إغلاق الحاوية في جميع أشكال جرعات الحقن مثل الأمبولات وزجاجات المحلول الملحي. ومع ذلك، تختلف الطرق المستخدمة. تُستخدم طريقة الاختبار الفيزيائي بشكل عام في الأمبولات، وتُستخدم الطرق الفيزيائية والميكروبيولوجية في زجاجات السيلين.
